采用CLL1新靶点配置CAR-T制剂，完全缓解10岁女孩的复发、转化（变种）髓系白血病，目前正朝彻底治愈的方向发展。

7年前的2011年，美国费城儿童医院在全球首次应用CAR-T技术治好了一例难治、复发性白血病。

病童EM ILY为世人所熟悉的同时，CAR-T这一恶性肿瘤治疗的全新疗法，开始给人类与癌症的争斗带来曙光。在此之前，传统的化疗、干细胞移植是解决白血病的标配，但现在，白血病尤其是难治性白血病有了全新的方案。

7年后的2018年，广州市妇女儿童医疗中心血液肿瘤科，

在全球首次采用

CLL1新靶点配置CAR-T制剂，成功帮一名复发、转化（变种）的髓系白血病女孩进行治疗，10岁女孩病情完全缓解，正朝着彻底治愈的方向迈进。

4岁染上第一种白血病 标准化疗后缓解两年

2012年，4岁的广东女孩小嘉第一次被确诊为白血病时，她一家人万万没有想到，此后6年，白血病的阴霾会一直如影般相随这个并不富裕的家庭。

那时，在广州市妇女儿童医疗中心的她及家人被告知患有高危型B细胞急性淋巴细胞白血病。这是一种循传统化疗方案就能得到较好治疗的白血病亚型，经过长周期、标准剂量的化疗或者造血干细胞移植后，80%以上的孩子能够彻底控制病情，甚至治愈。

治疗方案成熟，效果显著。小嘉与彻底告别病魔之间欠缺的就是医疗费用。因家庭经济原因，小嘉的父母没法承担造血干细胞移植的高昂费用，只能选择费用相对低廉的化疗方案。

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广州市妇女儿童医疗中心血液肿瘤科主任张辉说，孩子来自于一个普通的家庭，父亲是家中的顶梁柱，母亲在得知了小嘉生病后，已经下岗。一家人经济捉襟见肘。

化疗是痛苦的，孩子要承受巨大毒性反应，如恶心、呕吐、脱发、疼痛等。但这是治疗必须要经历的坎儿。化疗的日子终于挺过去了。药物开始在体内奏效了，异常的白血病细胞都消亡了。“若是两年内没有复发，一般认为病人已痊愈。”张辉说。

没到两年，在最后一次化疗后的18个月，一次常规检查中，医生再次在小嘉的标本里发现了异样指标。“微小残留白血病的水平已达到45 .8%，而上次仍不足0 .01%。”白血病复发了。

淋巴细胞白血病骤变髓性白血病

2017年1月，小女孩再次入院接受治疗。医生告诉家人，虽然骨髓复发，但是系统检查评价为同一疾病复发。目前医学界对同一疾病的白血病复发有了标准治疗方案。张辉根据香港复发治疗方案，为其做了下一步治疗。药下去了，病情得到了缓解。

后续的治疗又延续了一年半时间，在一次复查中，医生再次发现孩子的骨髓中逐渐出现了一群幼稚细胞，但免疫分型提示淋巴细胞发育正常。这一信号引起了张辉的注意。在动态骨髓检查过程中，发现这群异常幼稚的髓系细胞比例逐渐增多，而且没有骨髓病态造血的迹象。这一异常细胞太疯狂了。1个月后，细胞比例由1.5%升至6.7%，并出现了血常规的三系异常。孩子出现了贫血和血小板异常。

这些都在提示小嘉的疾病正在往急性髓系白血病的方向发展。白血病再次复发，而且不是同一种类型，治疗要调整方向。需要花费数十万元的干细胞移植成了现有最成熟方案，但小嘉家人无法承受。

CAR-T免疫治疗帮孩子缓解病情

“如果要活下去，骨髓移植是最好的办法，继续化疗的意义不大。”张辉说。在家庭无法承受高额移植费用的背景下，得为孩子寻找新的治疗方法。“孩子非常懂事，每次异常难受的骨穿时都很配合，最为虚弱的时候，她甚至会眨着大眼睛问我们，她还能活多久？”

如果CAR-T免疫治疗能帮助到同样濒临死亡的美国孩子Emily，那也同样可以帮助到小嘉。

张辉表示，CAR-T全称是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，它可以特异性地识别肿瘤相关抗原，最终达到治愈肿瘤的目的，是急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著疗效的新型细胞疗法。

在没有上新疗法前，孩子基本上靠输血续命。“两天输一次血小板，一周输一次红细胞。”张辉说。但肿瘤生长速度太快了，所有方法仿佛都失灵了。在征得家属同意后，张辉找来了深圳免疫研究所，尝试为小嘉开展CAR-T免疫治疗。CAR-T免疫治疗在国内外的临床上，已有使用。张辉发现在小女孩的髓细胞中有3个靶点，分别是CD33、CD13和CLL1。现有临床证据未能表明，CD33、CD13有确切的证据。所以，张辉退而求其次，选择CLL1靶点入手，开展CAR-T治疗。

9月11日，张辉对孩子进行了CLL1-CAR-T回输治疗。回输的第七天，医生复查骨髓残留白血病状态时，发现幼稚细胞已经下降到0.36%，第28天骨髓残留白血病细胞转阴。一切迹象都在表示，新的治疗方法奏效了！现在，小嘉的病情得到了完全缓解，复查骨髓仍保持残留白血病细胞阴性。

费用在3万元左右 临床试验后将推广

普通人如何理解CAR- T免疫治疗的过程？张辉解释，治疗开始时，需在病人身上抽血，分离淋巴细胞，并从中提取T细胞，并在体外嵌入含有能识别基因靶点的蛋白质的病毒，并对这群细胞进行培育，使得它们数量扩增，等到数量达到一定水平后，再注射进入体内。“一旦这些T细胞进入体内后，它就拥有了能识别异常白细胞的功能，并对它们展开攻击，最终使得异常白细胞死亡，或是幽禁少量白细胞，使得它们不发挥作用”。他说，更关键的是，考虑到小嘉家庭的实际状况，

这次是用临床试验的方式为孩子提供的免费治疗。

同样的临床试验，在广州妇女儿童医疗中心中，针对白血病患儿，已开展5例（其他4例选择的是CD19靶点），5名难治、复发、死亡概率极高的病童均出现了明显改善，正朝着彻底治愈的方向发展。

此外，该中心还运用CAR-T技术应用到儿童好发的恶性实体肿瘤神经母细胞瘤的治疗当中，运用了4例，总体有效率达到50%-60%。张辉表示，目前这一CAR-T技术正预备进行全国范围多中心的临床实验，在完成实验并观察到不错的效果后，这一方案将推广上市。“CAR-T免疫制剂的费用将控制在3万元左右，整个治疗方案要比干细胞移植便宜得多。”

“未来，或者在治疗白血病时，能彻底告别干细胞移植”，张辉憧憬着。

Q

A

&

Q1

这种经过人工制备的CAR-T细胞会对人体造成什么副效果吗？

来自医学界的观察显示，这些T细胞会在人体内自然凋亡，比如输注后的第四周观察，其改造T细胞占患者T细胞的比例为8.73%，到了第八周，它的比例就仅占3.18%。

Q2

制备CAR-T细胞时需经过病毒转染，这一病毒对人体有害吗？

至少通过7年的观察，医学界没有在美国白血病童EMILY身上看到类似的危害。另外，两害相权取其轻，即便有细微的危害，其与致命的白血病比起来，也是微不足道的。

CAR-T治疗流程

step1：抽取患者外周血

step2：从外周血中分离淋巴细胞

step3：送到专门的公司和实验室将淋巴细胞进一步分离，得到T细胞

step4：嵌入病毒转染的抗CLL1物质，通过携带蛋白表达对CLL1靶点的抗性

step5：将少量的类似的改造后T细胞进行扩增（类似于繁殖过程），增加T细胞数量

step6：回输患者体内，激发患者的免疫力来对抗特异靶点癌细胞

step7：观察疗效，同时做好处置并发症的各项医疗、护理

专家介绍

张辉

副主任医师，硕士研究生导师，广州市妇女儿童医疗中心儿童血液肿瘤科主任。中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员和委员美国血液学会成员。从事小儿血液病临床和基础-临床转化研究工作15年。

2007-2013年在国家医学基因组学国家重点实验室，上海市血液病研究所进行博士研究生工作；2013-2017年在全球顶级儿童肿瘤研究医院St。 Jude Children’s Research Hospital进行儿童急性淋巴细胞白血病药物基因组学研究。2017年9月，从美国St.Jude儿童肿瘤研究医院引入广州市妇女儿童医疗中心儿童血液肿瘤科。主要进行儿童白血病发病机制、药物基因组学研究，并将其研究工作进行临床转化，给儿童血液肿瘤患者提供个体化精准治疗。

来源：南方都市报

记者 | 王道斌

通讯员 | 李雯 周密